Сеть Ветеринарных клиник "Вега" Контакты:
Адрес: пр. Большевиков, д.6, к.2 193315 Санкт-Петербург,
Телефон:+7 (812) 499-77-77, Факс:+7 (812) 499-77-76, Электронная почта: info@vegavet.ru

Применение гормонотерапии при генерализованной форме рака молочной железы.

Автор: Каблуков Александр Дмитриевич   

    В последние годы онкологическая заболеваемость неуклонно растет, возрастает и смертность от злокачественных новообразований, несмотря на все усилия современной медицины. На последних, терминальных этапах развития ракового процесса использование химиотерапевтических препаратов сомнительно и опасно из-за возможности токсического поражения организма, поэтому, применение гормонотерапии представляется наиболее успешным, безопасным и перспективным в данном случае.
    В данной статье мы рассмотрим применение гормонотерапии при генерализованной форме ракового процесса молочной железы.

    Почему именно гормонотерапия? Ответ на этот вопрос можно получить, если внимательно ознакомиться с современной классификацией средств и воздействий используемых в онкологии.

    Классификация лечебных средств и воздействий, используемых в онкологии.

    СРЕДСТВА, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОПУХОЛЬ

    1. Основное лечение
    Хирургия
    Лучевая терапия
    Химиотерапия
    Гормонотерапия
    2. Средства усиления
    Гипертермия
    Оксигенация
    Диуретики
    Мембраноактивные средства

    СРЕДСТВА, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОРГАНИЗМ

    1. Патогенетические средства, воздействующие на уровне:
    А) Регуляторных систем
    Медиаторы
    Гормоны
    Иммунорегуляторы
    Б) Тканевом
    Гипоксия
    Простагландины
    В) Обмена веществ
    Антиоксиданты
    Микроэлементы
    Витамины
    Ферменты
    2. Антитоксические
    Гемостимуляторы
    Диуретики
    3. Симптоматические
    Сердечно-сосудистые
    Обезболивающие
    Противовоспалительные

    И так, из данной классификации мы видим, что гормонотерапия используется в опухолевом процессе очень часто. Если учесть, что при генерализованной форме рака использование некоторых составляющих первого пункта (основное лечение) невозможно, то остается лишь только использование гормонотерапии.

    Для того чтобы разобраться, как именно действуют гормоны на раковую клетку, рассмотрим механизм злокачественной трансформации опухолевой клетки.
    Некий SRC-ген взаимодействует в клетке с трансформирующим белком, содержащимся в ней в норме. Результатом этого взаимодействия является образование трансформирующего фактора роста. Трансформирующий фактор роста, продуцируемой клеткой, характеризуют возобновление (или, точнее, усиление) аутокринной гормональной секреции, проявляющейся в инсулинизации мембраны. (Вероятно, инсулин поддерживает базальную энергетику во всех тканях, тогда как отдельно для клеток каждой ткани существует свой специфический фактор роста). Это вызывает усиление транспорта глюкозы и аминокислот (а также др. веществ) в клетку, что обеспечивает потребности клетки в энергетических и пластических материалах. Усиление поступления в клетку глюкозы также вызывает снижение в клетке уровня циклического АМФ, что, в свою очередь, сопряжено с механизмом повышения синтеза холестерина, а этот последний эффект сопряжен с синтезом ДНК и делением клетки.

    SRC-ген + трансформирующий белок (стадия инициации)

     

    образование ТФР и инсулинизация мембраны (стадия промоции)

     

    поступление глюкозы и аминокислот в клетку


    снижение уровня цАМФ и увеличение синтеза холестерина


    стимуляция синтеза ДНК и деление клетки раковая клетка

    В реальных условиях развития и существования злокачественных опухолей они усиленно поглощают глюкозу (что позволило обозначить злокачественную опухоль как «ловушку глюкозы и азота» - Шапот В.С., 1975г.) и накапливают лактат (это показывает, что транспорт глюкозы в трансформированную клетку намного превышает возможности энергетического использования глюкозы в пентозном цикле и в цикле Кребса и, следовательно, этот транспорт (т.е. поступление глюкозы) не ингибируется механизмом деления клетки).
    Примечательным является еще и то, что в опухолевой клетке значительно возрастает уровень холестерина, который косвенно увеличивает скорость деления клетки (за счет увеличения в мембране липопротеидов низкой плотности и возрастания скорости поглощения «строительных» веществ).

    С механизмом трансформации злокачественной клетки мы разобрались. Рассмотрим теперь почему при генерализованной форме опухолевого процесса невозможно использование хирургических методов лечения.
    И так, при значительном опухолевом поражении молочных желез обычно уже существуют метастазы в других органах. И поэтому, при операциях подобного рода возникает усиление их роста. Это получило название «взрывной способности рака». Данное серьезное осложнение хирургического метода лечения вначале объясняли массивным поступлением опухолевых клеток в кровяное русло во время операции. Исходя из этого, Н.Н. Петровым в 50-х годах ХХ века были разработаны принципы абластики и антибластики – актуальные и сегодня. Это целая система мероприятий, включающих в себя максимально щадящее отношение к опухоли во время операции, а также возможный радикализм операции. Исследования по выявлению опухолевых клеток в крови показали, что, действительно, при соблюдении правил абластики число опухолевых клеток в крови меньше. Однако значительно на количество метастазов это не влияло.
    Все это привело к теории «дремлющих» раковых клеток, которые под влиянием ряда факторов начинают свой бурный рост. Наличие дремлющих клеток было экспериментально подтверждено. Это клетки, находящиеся в стадии инициации (см. модель злокачественной трансформации опухолевой клетки). Учитывая все это, можно предположить, что наличие длительного интервала между инициацией и промоцией опухолевого процесса может в определенной степени быть обусловлено «неподходящим» или, иными словами, нормальным метаболическим фоном. Когда же, например, под влиянием стресса, операции и т.д. этот фон сдвигается, то осуществляется промоция опухолевого процесса.
    В этом отношении особого внимания заслуживает тромбоцитарный фактор роста, который выделяется в окружающую среду при агрегации тромбоцитов (в ходе операции). Он стимулирует пролиферацию клеток ряда тканей, причем под его влиянием увеличивается как синтез холестерина, так и число рецепторов липопротеидов низкой плотности. Вероятно, поэтому тромбоцитарный фактор роста может способствовать росту метастазов.

    Теперь рассмотрим воздействие химиотерапии на организм.

    Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят 2 фазы клеточного (митотического) цикла: митоз (деление) и подготовку к нему (интерфаза). Интерфаза состоит из нескольких фаз: постмитотическая фаза (G1), или фаза постмитотического отдыха, фаза синтеза ДНК клетки (S) и премитотическая фаза (G2). Общая продолжительность митотического цикла бластных клеток около 80 ч.



    По влиянию на клеточную кинетику все препараты условно можно разделить на две группы: 1) специфически действующие на клеточный цикл — относящиеся к ингибиторам синтеза ДНК S-фазоспецифичные; 2) циклонеспецифичные, нарушающие структуру клетки в любой функциональной стадии (алкилирующие соединения). Эффективность цитостатической терапии тем выше, чем больше фаз клеточного цикла находится под контролем цитостатических препаратов (поэтому используется несколько препаратов).
    При лечении рака молочной железы наиболее часто и наиболее успешно используется схема химиотерапии Купера: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, преднизолон или ее упрощенная модификация – циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил (CMF), эффективность одинаковая.

    Есть данные, указывающие на то, что химиотерапия эффективна при наличии микрометастазов (до 1 млн. клеток) с эффективностью до 99%. Однако никогда нельзя забывать о минусах химиотерапии: осложнением является повреждение иммунологического статуса организма, связанное с нарушениями функций, прежде всего, кроветворной и эндокринной систем.
    Существует два фактора, которые должны оказывать ограничивающее влияние на все виды цитотоксической химиотерапии терапии. Согласно ряду расчетов, цитотоксические препараты не могут вызывать гибель всех опухолевых клеток, тогда как окончательный успех лечения зависит от гибели последней опухолевой клетки. Вместе с тем именно цитотоксические препараты могут повредить те противоопухолевые системы организма, деятельность которых, напротив, должна быть активизирована для полной элиминации раковых клеток.

    Гормонотерапия.

    В основном существует три типа гормональных воздействий на развитие опухолей: аддитивные (дополнительное введение гормонов, в том числе противоположного пола, в дозах, превышающих физиологические), абластивные (подавление образования гормонов) и антагонистические (блокирование действия гормонов на уровне клетки). Абластивные воздействия осуществляются посредством хирургического удаления той или иной железы внутренней секреции, облучения желез, а также фармакологических воздействий – применение ингибиторов адрогенов, эстрогенов, кортикостероидов. Границы между названными типами гормонотерапии в известной мере условны.

    Чаще используют аддитивное воздействие и абластивное воздействие. Антагонистическим воздействием обладает Тамоксифен (конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами).

    В зависимости от уровня действия эффект гормонотерапии может быть центральным (подавление продукции гипофизарных тропных гормонов), периферическим (снижение продукции гормонов в периферических эндокринных железах) и клеточным.
    Глюкокортикоиды применяются при раке молочной железы с целью подавления продукции в надпочечниках андрогенов и эстрогенов. Это столь же эффективно, как и адреналэктомия. Связано это с тем, что глюкокортикоиды в тканях тормозят пролиферацию и обладают, как известно, антиинсулиновым действием (т.е. уменьшают инсулинизацию мембраны и поступление питательных веществ в опухолевую клетку).

    На практике мы использовали преднизолон в дозе 30мг /м2 2раза в сутки в течение 10 дней, далее дозу понижали до 10мг /м2 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем понижали дозу еще раз до 5мг/м2 в сутки в течение 10дней.
    Наблюдение проводили над 16-ю животными, 9 собак различных пород и 7 кошек. Все животные были старше 10лет и имели множественные неоперабельные поражения молочных желез. 5 животных имели достоверные метастазы в другие органы (легкие, кости).
    Введение гормонов проводили под контролем клинического анализа крови. Для всех животных было характерно повышенное СОЭ, снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, увеличение количества лейкоцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы влево дух типов – нейтрофилия с гипорегенеративным сдвигом и нейтрофилия с гиперрегенеративным сдвигом. В ходе определения лейкограммы проводили учет дегенеративных изменений в лейкоцитах: в ряде случаев отмечали наличие пикнозов или гиперсегментированных ядер, появление токсической зернистости и вакуолизации.

    Обязательно учитывали данные анамнеза: в 11 случаях владельцы отмечали улучшение общего самочувствия, уменьшение отеков и воспалительной реакции вокруг опухолевого узла, значительное повышение аппетита, уменьшение болевых ощущений (субъективно), признаки эйфории (отмечается нередко в гумманой медицине при длительной гормонотерапии).

    Самым важным явлением было уменьшение скорости прогрессирования опухолевого процесса (длительность наблюдений 1год).
    У 5 животных положительной динамики не наблюдалось.
    У 3 животных наблюдались незначительные желудочно-кишечные расстройства.
    Отдельно 3 животным (собаки) вводили преднизолон по выше указанной схеме (по уменьшению) в дозе начиная с 15мг/м2 в комбинации с тамоксифеном в дозе 10мг/м2 два раза в сутки. Связано это с усилением антиэстрогенной активности тамоксифена.
    В результате: отсутствие прогрессирования опухолей (2жив.), уменьшение опухоли в размере (1жив. с диагнозом – аденокарцинома отчено-инфильтративная форма), отсутствие выраженных побочных явлений.
    Интересно использование препаратов, уменьшающих продукцию эстрогенов – ингибиторы ароматазы первого поколения (мамомит). Однако стоимость этих препаратов вызывает затруднение к применению в широкой ветеринарной практике.

    Воздействие на нейроэндокринную систему будут существенным образом сказываться на темпах роста опухолей и на эффективности противоопухолевой терапии. При этом нормализация гормонального баланса считается одним из важных элементов патогенетической терапии злокачественных новообразований.

    Таким образом, регуляция нейрогормонального звена является важным аспектом в комплексной терапии злокачественных новообразований. Следует, однако, отметить, что для проведения гормональной коррекции необходимо четкое знание эндокринного статуса каждого конкретного больного. Только в этом случае можно будет говорить об истинно корригирующей гормональной терапии.

    Автор: Иванов Михаил Владимирович. Ветеринарный врач-хирург, онколог.
    Ведет прием в клинике расположенных по адресу пр. Большевиков д.6 тел.+7 (812) 499-77-76

 

Возврат к списку

Заказ звонка

*
*
*